O ciclo celular, período entre duas divisões mitóticas (Lewin B. Cell cycle grouth and regulation. Em: Genes VI. Oxford University Press and Cell Press, New York, pp 1089 – 1129 (1997)) , consiste em uma sequência ordenada de fases extremamente reguladas: G1 (Gap1), S (Síntese), G2 (Gap2) e M (Mitose). A execução precedida dos eventos de checagem é importantíssima para o sucesso da etapa seguinte e a obtenção final de células-filhas normais (Lewin B. Cell cycle grouth and regulation. Em: Genes VI. Oxford University Press and Cell Press, New York, pp 1089 – 1129 (1997)) . Ao longo do ciclo há três pontos principais de controle que garantem a produção de células filhas geneticamente idênticas localizados em G1, G2, M. O progresso de uma célula durante cada uma das diversas etapas de divisão é regulada por sinais tanto extracelulares quanto intracelulares. A grande maioria das moléculas responsáveis por estas etapas são as ciclinas onde durante o curso do cíclo celular possuem um período de síntese crescente seguido por outro de rápida degradação, e as cinases que quando ativadas por ciclinas fosforilam as moléculas necessárias para a divisão celular.

Interfase :: Durante este período, a célula está constantemente sintetizando RNA, produzindo proteínas e crescendo. A interfase pode ser dividida em três etapas principais: Gap 1 ( G1 ), Síntese ( S ) onde ocorre a duplicação do DNA cromossômico, Gap 2 ( G2 ), e G0 onde células totalmente diferenciadas saem do ciclo celular e entram em estado de quiescência.

G1 : (Gap1) Um importante mecanismo de controle do cíclo celular é ativado durante esta fase, em sua etapa final, para certificar que tudo está pronto para a síntese de DNA. Este checkpoint altamente regulado é conhecido como ponto de controle G1 ou de partida, é onde este verifica quanto à existência de nutrientes, estando o ambiente favorável, assim como se o tamanho da célula esta adequado.

A passagem de G1 para S é determinada, entre outros eventos, pela ação da ciclina D e das CDKs 4 e 2. Na fase G1 a ligação entre a ciclina D e CDK4 ou CDK2 irá fosforilar a proteína do Retinoblastoma (pRB). Este evento provocará a liberação do E2F, fator de transcrição de genes essenciais à síntese de DNA desencadeando a replicação do DNA e progressão para a fase S.

A ação das CDKs é regulada negativamente pelas CDKIs, proteínas que impedem a formação do complexo ativo ciclina / CDK. Tal complexo inibe a fosforilação do pRB levando a parada do cíclo entre G1 e S. Entre as CDKIs encontra-se a proteína p16, cuja ação é se ligar CDK4 e impedir sua associação com a ciclina D. O gene CDKN2A, codificante desta proteína possui um transcrito alternativo denominado p14, produzido por processamento diferencial do mRNA.

Um exemplo da importância dos pontos de checagem do cíclo celular é dado a seguir: A proteína p53 atua no ciclo celular nos pontos de controle G1 / S e G2 / M levando a uma parada nestes pontos e permitindo o reparo de danos no DNA. Desta forma é evitada a replicação de DNA contendo alterações genéticas. A parada no cíclo celular em G1 após a ativação da p53 envolve a transcrição do gene codificante da proteína p21 / WAF inibidora de cinases dependentes de ciclinas (CDKs )( Albrechtsen et all. Maintainance of genomic integrity by p53. Oncogene, 18 :: 7706 – 7716 (1999)) . O efeito imediato da indução da p21 é a inibição da atividade da proteína do retinoblastoma. (pRB). A pRB na fase G1 encontra-se hipofosforilada e ligada a fatores de transcrição da família E2F; quando a pRB é fosforilada por cinases dependente de ciclinas, tais fatores são liberados, resultando na transcrição de genes da fase S do ciclo celular. Esta via, a p21 inibe o complexo de CDKs, resultando no acúmulo de pRB hipofosforilada, complexada a E2F parando o ciclo celular em G1. Esta parada é de fundamental importância para permitir o reparo do DNA danificado antes que ocorra sua duplicação na fase S. Mutações na p53 podem levar a cacinogenese.

G2 : (Gap 2) : Consiste no momento em que a célula se prepara para a divisão. No ponto de controle G2, erros eventuais de replicação do material genético são reparados. O término do G2 representa um outro ponto de checagem para determinar se a célula pode proceder para a Mitose e se dividir. Este ponto de checagem verifica se o DNA foi replicado e não se encontra danificado (no caso de radiação), antes de repassar o conteúdo genético para as células filhas. Caso seja necessário realizar reparos no DNA ou a replicação não foi completa, a célula não poderá proceder para a fase M, sendo assim de extrema importância . Também é realizado uma checagem para verificar se o ambiente é favorável, só assim prosseguirá para a fase M.

Mitose :: Crescimento celular e produção de proteínas é encerrado e a energia da célula é utilizada para a divisão celular. No ponto de controle M o alinhamento dos cromossomos metafásicos é devidamente processado. Caso todos os cromossomas não estiverem ligados ao fuso mitótico, as células filhas não serão idênticas.

[ © Laboratório Genesis]